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Metotrexato ad alta dose con o senza radioterapia cerebrale per il linfoma primario del sistema nervoso centrale

Metotrexato ( Methotrexate ) ad alta dose è la terapia standard per i pazienti con nuova diagnosi di linfoma primario del sistema nervoso centrale ( SNC ), ma il ruolo della radioterapia all’intero cervello ( panencefalica ) è controverso poiché la neurotossicità tardiva ne limita l’accettazione come terapia standard.

Uno studio ha valutato se una chemioterapia di prima linea basata su Metotrexato ad alta dose fosse non-inferiore allo stesso regime chemioterapico seguito da radioterapia all’intero cervello per la sopravvivenza generale.

Pazienti immunocompetenti con nuova diagnosi di linfoma primario del sistema nervoso centrale sono stati arruolati in 75 Centri e trattati nel periodo 2000-2009.

I pazienti sono stati assegnati a ricevere una chemioterapia di prima linea basata su Metotrexato ad alta dose con o senza successiva radioterapia panencefalica, con stratificazione per età ( minore 60 vs maggiore o uguale a 60 anni ) e Centro di arruolamento e terapia ( Berlino vs Tubinga vs tutti gli altri Centri ).

Medici e pazienti erano al corrente del trattamento dopo l’assegnazione.

Pazienti arruolati nel periodo 2000-2006 hanno ricevuto Metotrexato ad alta dose ( 4 g/m2 ) al giorno 1 di 6 cicli di 14 giorni; in seguito, i pazienti hanno ricevuto Metotrexato ad alta dose più Ifosfamide ( Holoxan ) ( 1•5 g/m2 ) ai giorni 3-5 di 6 cicli di 14 giorni.

Nei pazienti assegnati a ricevere chemioterapia di prima linea seguita da radioterapia, la radioterapia panencefalica è stata somministrata con una dose totale di 45 Gy, in 30 frazioni di 1.5 Gy somministrata giornalmente per 5 giorni alla settimana.

I pazienti assegnati a chemioterapia di prima linea senza radioterapia all’intero cervello che non avevano raggiunto risposta completa sono stati trattati con Citarabina ( Aractyn ) ad alta dose.

L’endpoint primario era la sopravvivenza generale e l’analisi è stata per protocollo.

L’ipotesi era che l’omissione di radioterapia panencefalica non compromette la sopravvivenza generale, con un margine di non-inferiorità di 0.9.

Sono stati arruolati e randomizzati 551 pazienti ( età mediana 63 anni, intervallo interquartile 55-69 ) e, di questi pazienti, 318 sono stati trattati per protocollo.

Nella popolazione per protocollo, la sopravvivenza generale mediana è stata di 32.4 mesi nei pazienti trattati con radioterapia panencefalica ( n=154 ) e 37.1 mesi in quelli non-trattati con radioterapia all’intero cervello ( n=164 ) ( hazard ratio, HR=1.06; p=0.71 ).

In base a quanto emerso dallo studio, l’ipotesi primaria non è stata provata.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 18.3 mesi nei pazienti trattati con radioterapia all’intero cervello e 11.9 mesi ( p=0.14 ) in quelli non-trattati con tale tipo di radioterapia.

La neurotossicità legata al trattamento nei pazienti con risposta completa sostenuta è risultata più comune nei pazienti trattati con radioterapia all’intero cervello ( 49% in base a valutazione clinica; 71% in base a neuroradiologia ) che in quelli non-sottoposti a radioterapia ( 26%; 46% ).

In conclusione, non sono state registrate differenze significative nella sopravvivenza generale in caso di omissione della radioterapia panencefalica dalla prima linea di chemioterapia nei pazienti con nuova diagnosi di linfoma primario del sistema nervoso centrale, ma l’ipotesi primaria dello studio non è stata dimostrata.
Il beneficio di sopravvivenza libera da radiazione legato a radioterapia panencefalica deve essere pesato con l’aumento del rischio di neurotossicità nei sopravvissuti a lungo termine. ( Xagena2010 )

Thiel E et al, Lancet Oncol 2010; 11: 1036-1047



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